Габапентин используется в основном для лечения припадков, невропатических болей, в том числе сотрясения мозга, и приливов. Имеются, однако, опасения по поводу качества исследований использования препарата для лечения мигрени, биполярного расстройства и боли.
Габапентин обеспечивает значительное облегчение боли приблизительно у трети пациентов, принимающих его для лечения фибромиалгии и хронической нейропатической боли. Однако у двух третей пациентов при приеме препарата развиваются побочные эффекты. Габапентин эффективен при послеоперационном использовании наркоза и при нейропатической боли из-за рака.
Препарат не является эффективным для лечения ВИЧ-ассоциированной сенсорной нейропатии. При использовании для лечения нейропатической боли препарат не превосходит по эффективности Карбамазепин. Препарат имеет равную Прегабалину эффективность и более доступен по цене. Не была установлена эффективность препарата при лечении комплексного регионального болевого синдрома или для профилактики мигрени.
Судороги
В ряде стран Габапентин одобрен для лечения парциальных эпилептических припадков. Имеющиеся данные подтверждают эффективность препарата в лечении парциальных и смешанных судорожных расстройств, однако нет достаточных данных относительно его использования при генерализованной эпилепсии.
Существует ряд доказательств пользы применения препарата при приобретенном маятниковом нистагме и инфантильном нистагме, но не при периодическом переменном нистагме. Габапентин может применяться для контролирования симптомов менопаузы. Препарат может быть эффективным для снижения боли и спастичности при рассеянном склерозе.
Габапентин не эффективен при отмене алкоголя, а исследование применения препарата при прекращении курения продемонстрировало неоднозначные результаты. Габапетин эффективен при зуде в результате почечной недостаточности (уремический зуд).Габапетин применяется не по прямому назначению для лечения психических расстройств.
Многочисленные исследования показывают, что препарат неэффективен при применении в отдельности в качестве стабилизатора настроения при биполярном расстройстве и поэтому не имеет терапевтических преимуществ, несмотря на меньшее количество побочных эффектов по сравнению с препаратами, применяемыми при биполярном расстройстве, такими как литий и вальпроевая кислота.
Габапентин применяется для лечения тревожности, связанной с биполярным расстройством и синдромом беспокойных ног и при бессоннице. Препарат имеет ограниченную эффективность при лечении таких заболеваний, как социальное тревожное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, и в резистентная к лечению депрессия.
Габапентин не является эффективным средством для лечения шума в ушах.
Хотя Габапентин не является регулируемым веществом, он может вызывать психоактивные эффекты, которые могут быть связаны с рекреационным использованием препарата. Даже в малых дозах Габапентин вызывает снижение острой боли и тревожности. Большие дозы могут вызывать у пользователя онемение и даже полное снижение чувствительности кожи.
При рекреационном использовании толерантность к Габапентину развивается чрезвычайно быстро, пользователи часто удваивают дозу через 1-2 дня после первой рекреационной дозы. Хотя считается, что препарат имеет малый или вообще не имеет потенциал для злоупотребления, его часто используют как наркотик в северных общинах Канады и среди заключенных в государственных тюрьмах Калифорнии.
Габапентин также используется в ветеринарии, однако в препаратах (особенно в жидких формах) для человеческого использования может содержаться токсичный для собак подсластитель ксилит. При ветеринарном использовании препарата для людей следует соблюдать особую осторожность.
Материалы и методы исследования
В исследовании принимали участие мужчины или женщины в возрасте старше 18 лет, которые соответствовали критериям DSM-IV (2000) для алкогольной зависимости, отказавшиеся от приема алкоголя не менее чем за 3 дня до рандомизации.
• риск выраженного состояния отмены – более 9 баллов по шкале оценки тяжести алкогольного абстинентного синдрома (CIWA Ar);
• более 1 месяца абстиненции;
• зависимость от других веществ, кроме алкоголя и никотина;
• положительный тест на бензодиазепины, кокаин, метамфетамин, тетрагидроканнабинол, метадон или опиаты в моче;
• клинически выраженные соматические или психические заболевания;
• прием медикаментов, которые могут повлиять на результаты исследования;
• принудительное лечение.
Медицинское обследование участников включало ЭКГ, тест на беременность, развернутый анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, физикальное обследование. Для диагностики критериев включения в исследование врачи проводили структурированное клиническое интервью для DSM-IV (SCID). Исследуемые посещали врачей каждую неделю во время 12-недельной фазы лечения, а также в 1-ю и 24-ю неделю после окончания терапии.
Оценку потребления алкоголя проводили посредством ежедневной записи принятых стандартных напитков* с помощью ретроспективного хронологического опросника (TLFB) и дневника употребления алкогольных напитков, еженедельной проверки на дыхательном анализаторе, ежемесячного определения уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и опроса родственников.
Тягу к алкоголю участники оценивали самостоятельно с помощью краткого опросника тяги к алкоголю (ACQ-SF). Настроение также оценивали самостоятельно, заполняя шкалу депрессии Бека II. Различные виды расстройств сна оценивали самостоятельно еженедельно с помощью питтсбургского индекса для оценки качества сна (PSQI).
Оценка безопасности применения медицинского препарата включала: еженедельно – определение показателей жизненных функций, заполнение общего опросника систематической оценки состояний, развившихся за время лечения (SAFTEE-GI), скрининговый анализ мочи на наркотические вещества; ежемесячно – биохимический анализ крови и общий анализ мочи.
Рандомизацию пациентов выполнял специалист лабораторной статистики с помощью кода, генерируемого компьютером. Пациентов разделили в соотношении 1:1:1 на 3 группы, которые принимали габапентин per os 900 мг, 1800 мг или плацебо. Пациенты каждой группы получали недельный запас подписанных блистеров с двумя одинаковыми капсулами для приема 3 раза в сутки.
Предлагаем ознакомиться Алкоголизм возникает из-за гормона стресса
Для групп габапентина капсула плацебо была заменена на идентичную капсулу габапентина 300 мг вечером в 1-й день, утром во 2-й день, днем в 3-й день и далее по такой схеме, ежедневно суточная доза увеличивалась до фиксированной 900 мг (на 4-й день) и 1800 мг (на 6-й день). Пациенты принимали такую дозу препарата до 11-й недели, затем по такой же схеме, путем замены капсулы габапентина на плацебо, снижали суточную дозу так, что к концу 12-й недели испытуемые всех групп принимали только плацебо.
Критерии оценки
По последним рекомендациям FDA, для исследований предпочтительнее использовать анализ данных пациентов, ответивших на лечение, чем анализ средних значений (Winchell et al., 2012; Falk et al., 2010). Логичное обоснование этого состоит в том, что средние различия сложно интерпретировать в соответствии со статистической достоверностью.
Также дополнительным критерием оценки стал уровень отсутствия значительного употребления алкоголя за период 12 недель как уже стандартный для исследований алкоголизма. В качестве поддерживающих критериев оценки использовали смешанную модель количества выпитого (количество стандартных напитков в неделю) и частоты употребления (количество дней значительного употребления алкоголя за неделю) (Gueorguieva, Krystal, 2004), а также изменение уровня ГГТ как широко используемого маркера снижения употребления алкоголя (Johnson et al., 2003).
В качестве вторичных критериев оценки приняли стандартизированные баллы по шкалам тяги к алкоголю, расстройств сна и настроения на период 12-недельного исследования.
Популяция пациентов
Из 185 пациентов были рандомизированы только 150. Группы не имели отличий по демографическим или клиническим признакам до начала исследования.
Среднее время исследования (9,1 [3,8] недели, p = 0,52) и количество участников, завершивших исследование (85 из 150, p = 0,46), не отличались среди групп, как и причины преждевременного выбывания из исследования (p = 0,83). Средний уровень комплаенса (соотношение количества принятых и прописанных таблеток) составил 96,2% и также не имел различий в группах (p = 0,79).
Оценка результатов
Габапентин продемонстрировал значительную линейно дозозависимую эффективность в повышении уровня полной абстиненции (χ2 = 4,19; df = 1; p = 0,04) и отсутствия значительного употребления алкоголя (χ2 = 5,39; df = 1; p = 0,02) через 12 недель лечения по сравнению с плацебо. Уровень сохранения 12-недельной абстиненции в группе плацебо составил 4,1% (95% ДИ 1,1-13,7);
в группе приема габапентина в дозе 900 мг – 11,1% (95% ДИ 5,2-22,2); в группе габапентина 1800 мг – 17,0% (95% ДИ 8,9-30,1). При этом габапентин в дозе 1800 мг продемонстрировал более заметный лечебный эффект: число пролеченных больных на одного излеченного (ЧБНЛ) составило 8 (95% ДИ 6-∞), а отношение шансов (ОШ) – 4,8 (95% ДИ 0,9-35), что означает высокую эффективность в отношении абстиненции (Cohen, 1988).
Уровень отсутствия значительного употребления алкоголя в группе плацебо составил 22,5% (95% ДИ 13,6-37,2); в группе приема габапентина в дозе 900 мг – 29,6% (95% ДИ 19,1-42,8); в группе приема габапентина в дозе 1800 мг – 44,7% (95% ДИ 31,4-58,8). В группе приема габапентина в дозе 1800 мг ЧБНЛ = 5 (95% ДИ 3-78), ОШ = 2,8 (95% ДИ 1,1-7,5), что означает среднюю эффективность в сохранении отсутствия значительного употребления алкоголя.
По сравнению с плацебо, габапентин также показал заметное линейное снижение среднего количества дней со значительным употреблением алкоголя в неделю (t = 13,12, p {amp}lt; 0,001; габапентин 900 мг: –1,76 [95% ДИ от –2,2 до –1,3]; t = −7,22, p {amp}lt; 0,001; габапентин 1800 мг: –2,02 [95% ДИ от –2,5 до –1,5];
Габапентин также оказывал значительный линейный дозозависимый эффект снижения уровня ГГТ (F = 4,41; df = 2; p = 0,015). На основании эксплоративного подхода оценку результатов производили для тех 65 участников, которые закончили 12-недельный период лечения и посещали врача вплоть до 24-й недели исследования.
Значительный дозозависимый эффект сохранялся на 24-й неделе по уровню полной абстиненции (χ2 = 4,73; df = 1; p = 0,022), количеству стандартных напитков в неделю (t = 2,01; p = 0,044) и количеству дней значительного потребления алкоголя в неделю (t = 3,09; p = 0,002), с незначительной тенденцией к снижению уровня отсутствия значительного употребления алкоголя (χ2 = 6,43; df = 1; p = 0,058).
Габапентин продемонстрировал значительную линейную дозозависимую эффективность в отношении тяги к алкоголю, настроения и сна. За весь курс лечения наблюдалось значительное дозозависимое снижение баллов по результатам ACQ-SF (F = 3,56; df = 2; p = 0,029; габапентин 1800 мг против плацебо: –6,80 [95% ДИ от –1,50 до –12,1];
t = −2,52, p = 0,012), шкалы депрессии Бека II (F = 7,37; df = 2; p = 0,001; габапентин 1800 мг против плацебо: –1,13 [95% ДИ от –2,0 до –0,27]; t = −2,57, p = 0,010) и PSQI (F = 136; df = 2; p {amp}lt; 0,001; габапентин 1800 мг против плацебо: –1,49 [95% ДИ от –2,14 до –0,83]; t = −4,46, p {amp}lt; 0,001).
Габапентин переносился хорошо, за время исследования не зарегистрировано смертей и связанных с лекарственным средством тяжелых побочных эффектов. Из-за побочных эффектов участие в исследовании прекратили 9 пациентов, 5 случаев из которых признали связанными с приемом лекарственного средства: 2 пациента жаловались на головные боли (группа габапентина 900 мг), 2 – на утомляемость (1 – 900 мг, 1 – 1800 мг габапентина) и 1 – на эйфорию и неусидчивость (плацебо).
По видам побочных эффектов не было различий между группами, в которых ≥ 10% участников жаловались на утомляемость (23%), бессонницу (18%) и головную боль (14%). Группы также были однородными по количеству (1,98 [2,14]; p = 0,53) и тяжести (1,72 [1,14]; 1 – легкой степени, 2 – средней степени; p = 0,63) побочных эффектов.
Все побочные эффекты прекращались через 1 неделю после окончания приема лекарственного средства. Во время снижения суточной дозы габапентина не было зарегистрировано случаев обострения употребления алкоголя, увеличения тяги к алкоголю, бессонницы и дисфории.
За период исследования 5 участников посещали индивидуальную терапию и 9 – собрания Общества анонимных алкоголиков (ОАА). Посещаемость не зависела от группы, в которую входили испытуемые, с одним исключением: участники, достигнувшие полной абстиненции, посещали меньшее количество собраний ОАА, чем те, кто продолжал выпивать (41 и 89 посещений соответственно; р = 0,01).
Побочные эффекты
Наиболее распространенные побочные эффекты Габапентина у взрослых пациентов включают в себя головокружение, усталость, увеличение веса, сонливость и периферические отеки (отеки конечностей); эти побочные эффекты в основном наблюдаются при приеме более высоких доз у пожилых людей. Кроме того, у детей от 3 до 12 лет могут наблюдаться мягкие или умеренные перепады настроения, враждебность, проблемы с концентрацией и гиперактивность.
Предлагаем ознакомиться Стошнило кровью после алкоголя
Несмотря на то, что это наблюдается довольно редко, в литературе сообщается о нескольких случаях развития гепатотоксичности. Больным с почечной недостаточностью следует использовать Габапетин с осторожностью из-за возможного накопления и токсичности препарата.
У крыс во время доклинических испытаний наблюдалось увеличение формирования аденокарциномы, однако клиническое значение этих результатов остается неопределенным.
Самоубийство
Известно, что прием Габапентина может был связан с повышением риска суицидальных актов или насильственной смерти. В 2009 году FDA США выпустило предупреждение о повышении риска депрессии и суицидальных мыслей и поведения у больных, принимающих Габапентин наряду с другими противосудорожными препаратами, рекомендуя произвести изменения на упаковках этих препаратов. В июле 2009 года производитель Габапентина (Pfizer) предстал перед судом из-за связи Габапентина с повышенным риском самоубийств.
Несмотря на то, что при резкой отмене приема Габапентина развивается масса неприятных симптомов, было проведено исследование совместного применения Габапентина и Флумазенила (бензодиазепинового антагониста) с целью измерения когнитивного функционирования у отдельных лиц на начальной стадии алкогольной зависимости.
Исследование ориентировалось на ГАМК и сигнализацию глутамата при отмене алкоголя. Исследование продемонстрировало улучшение в показателях торможения ответных реакций. В исследование включались более 60 участников с алкогольной зависимостью. Результаты были умеренными; Габапентин и Флумазенил немного улучшали показатели торможения реакций на ранних стадиях абстиненции, что соответствует многим личным отзывам участников.
Упоминания на Габапентин часто встречаются на форумах и вебсайтах, посвященных опыту использования различных веществ. Препарат рассматривался как средство для снижения кокаиновой зависимости или для оказания помощи при прекращении приема кокаина из-за его воздействия на ГАМК. В одном исследовании девяти пациентам с симптомами отмены кокаина в клинических условиях в течение 24 недель давали Габапентин.
Прекращение приема
Прием Габапентина не следует прекращать внезапно после длительного использования. Резкое или более быстрое прекращение приема может спровоцировать синдром отмены, напоминающий отмену алкоголя или бензодиазепинов. Постепенное снижение дозы в течение недель или месяцев помогает минимизировать или предотвратить синдром отмены.
Побочные эффекты, наблюдаемые после прекращения приема Габапентина, о которых сообщается в медицинской литературе, включают бессонницу, беспокойство, возбуждение, дезориентацию, спутанность сознания, светочувствительность, потоотделение, головную боль, сердцебиение, артериальную гипертензию, боль в груди и гриппоподобные симптомы. В одном случае резкое прекращение приема высоких доз Габапентина вызвало у пациента припадок, при этом в истории болезни не было эпилепсии.
Обсуждение
• уровень полной абстиненции или отсутствия значительного приема алкоголя;
• количество дней со значительным приемом алкоголя и количество выпитых стандартных напитков за неделю;
• степень выраженности тяги к алкоголю, бессонницы и дисфории.
Результаты линейно зависели от дозы: максимальную эффективность наблюдали при принятии 1800 мг габапентина. Самостоятельную оценку состояния пациентами подтверждали лабораторным определением уровня ГГТ. Положительный эффект сохранялся и на 24-й неделе для тех пациентов, которые продолжали участие в исследовании.
Обратил на себя внимание высокий процент выбывших из исследования, однако это частое явление в исследовании зависимостей. К тому же средняя длительность участия в исследовании составила 9,1 недель из 12, что является клинически релевантным периодом для получения результатов лечения. Достоверность результатов подтверждена доклиническими и клиническими лабораторными исследованиями эффективности габапентина при затяжном абстинентном синдроме и предварительными исследованиями клинической эффективности в разных группах.
Другим недостатком данного исследования можно считать то, что результаты одноцентрового исследования нельзя распространить на все популяции пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя. Несмотря на это, возможность обобщения результатов подтверждается отсутствием связи между демографической составляющей и результатами, высоким процентом рандомизированных (150) среди всех добровольцев (185), а также большой вариабельностью степеней тяжести алкоголизма среди участников исследования.
Будущие исследования будут призваны определить эффективность габапентина при различных единичных и комбинированных зависимостях, с расстройствами настроения, сна и тягой к приему веществ в качестве симптомов затяжного абстинентного синдрома. Ведь в последних рандомизированных контролируемых плацебо клинических исследованиях при каннабиоидной зависимости габапентин продемонстрировал значительное снижение приема марихуаны, тяги к ней, расстройств сна и настроения по сравнению с плацебо (Mason et al., 2012).
Выводы
Прегабалин усиливает эйфоризирующий и седативный эффекты алкоголя. При совмещении спиртных напитков с препаратом опьянение наступает от меньших доз, сопровождается приподнятым настроением и более выраженной расслабленностью. Совместимость Прегабалина и алкоголя продолжает исследоваться. Выявлены единичные случаи летального исхода в результате одновременного воздействия на организм этилового спирта и препарата.
Суммируя вышеизложенное, авторы пришли к выводу, что габапентин эффективен в лечении алкогольной зависимости и ассоциированных с рецидивами симптомов, таких как тяга к алкоголю, нарушения настроения и сна, и обладает благоприятным профилем безопасности. При этом у пациентов с положительным ответом на прием габапентина благоприятный эффект сохранялся и после окончания приема.
Основным преимуществом габапентина в качестве лечебного средства при алкогольной зависимости является его достаточно широкое внедрение в первичное звено системы медицинской помощи. Для расширения и увеличения полученных данных необходимо проведение более масштабных исследований среди различных популяций пациентов.
Подготовила Мария Ковальчук
Статья печатается в сокращении.
JAMA Intern Med. 2014; 174 (1): 70–77
*Department of Psychiatry, Neurobiology, Pharmacology and Biotechnologies, University of Pisa, via Roma 67, 56126 Pisa, Italy.
Предлагаем ознакомиться Почему краснеет лицо от алкоголя и что делать
Фармакология
Габапентин был первоначально синтезирован с целью имитации химической структуры нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), однако он не действует на те же рецепторы мозга. Все еще неизвестно, каким образом препарат проявляет свое обезболивающее действие.
Препарат может взаимодействовать с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами.
Механизм действия
Габапентин взаимодействует с потенциалозависимыми кальциевыми каналами в корковых нейронах. Габапентин увеличивает синаптическую концентрацию ГАМК, усиливает реакцию ГАМК на несинаптических участках в нейронной ткани и снижает высвобождение нейротрансмиттеров моно-аминов. Габапентин, в частности, действует через снижение возбудимости аксона, измеряемого при изменении амплитуды пресинаптической активности в области гиппокампа СА1.
Это обеспечивается посредством его связывания с пресинаптическими рецепторами NMDA. Другие исследования показали, что антигипералгезическое и антиаллодиническое действия Габапентина опосредованы нисходящей норадренергической системой, активизирующей альфа2-адренорецепторы в позвоночнике. Также было показано, что Габапентин связывает и активирует рецепторы аденозина А1.
Общество и культура
Продажа
Самой известной торговой маркой Габапентина является Neurontin от дочерней компании Pfizer, Parke-Davis. Другая дочерняя компания Pfizer, Greenstone, выпускает дженерик Габапентина.
В декабре 2004 года FDA предоставило окончательное утверждение для генерика, эквивалентного препарату Neurontin, от израильской фирмы Teva.
Нейронтин является одним из самых продаваемых препаратов компании Pfizer, и входил в список 50 наиболее часто назначаемых препаратов в США в 2003 году. Тем не менее, компания Pfizer столкнулась с жесткой критикой в связи со сбытом препарата Neurontin и была привлечена к суду. Компанию обвинили в выпуске препарата в целях, не одобренных FDA. Сегодня препарат используется для лечения мигрени, хотя еще в 2004 году он не был утвержден для такого использования.
Утверждение FDA
Габапентин был первоначально одобрен FDA США в 1994 году для использования в качестве адъювантного средства, для контролирования парциальных припадков (эффективен при использовании в сочетании с другими противосудорожными препаратами). В 2002 году препарат был одобрен для лечения постгерпетической невралгии (нейропатической боли при опоясывающем лишае).
Компания, выпускающая Neurontin, столкнулась со множеством исков, связанных, в том числе, с незаконным продвижением использования препарата не по прямому назначению. В первом таком деле (Франклин против Parke-Davis), заявитель, Дэвид Франклин, подал на компанию в суд в связи с ложной информацией на упаковке продукта, действуя от имени федерального правительства.
Суд вынес компании приговор, обязав выплатить штраф в $430 млн., из которых лично Франклину досталось $24 млн. в знак признания его роли в раскрытии дела.
Популярность препарата Neurontin среди врачей связана с широкой рекламой незаконного использования препарата, в чем компания Pfizer была признана виновной.
Компания осуществляла маркетинг препарата во время консультативных советов, совещаний консультантов и других встреч профессионалов, связанных с медицинским образованием, под видом независимых сторонних организаций, избранных лидеров общественного мнения, образовательных организаций и академий. В деле Kaiser Foundation Health Plan против Pfizer отмечалось, что «в клинических испытаниях было показано, что Neurontin не является эффективным против невропатической боли при болезненной диабетической периферической нейропатии (ДПН) и постгерпетической невралгии (ПГН)».
Использование Габапентина не по прямому назначению для психиатрических больных также было признано незаконным. Хотя некоторые небольшие неконтролируемые исследования, проведенные в 1990-х годах (финансируемые в основном производителем Габапентина) показали, что Габапентин может быть перспективным средством для лечения биполярного расстройства, другие, более новые и более тщательно контролируемые исследования показали, что эффективность препарата меньше или равна эффективности плацебо.
Фармацевтическая компания Pfizer признала нарушения принципов FDA при продвижении препарата для использования Габапентина не по прямому назначению. Кроме того, FDA обязало компанию поместить на препарат предупреждение в черной рамке, в котором указывается, что: «прием противоэпилептических препаратов, в том числе Neurontin, увеличивает риск суицидальных мыслей или поведения».
Несмотря на имеющиеся противоречия, многие психиатры продолжают выписывать препарат не по прямому назначению. Часто препарат применяют в качестве альтернативного средства, если побочные эффекты более эффективных стабилизаторов настроения, таких как литий, являются непереносимыми для пациента. Часто препарат выписывают в качестве вспомогательного средства, когда применение одного препарата не обеспечивает достаточных положительных результатов.
25 марта 2010 года агентство Рейтер сообщило, что «компания Pfizer Inc. нарушила федеральный закон RICO (закон об инвестировании полученных от рэкета капиталов), осуществляя рекламную кампанию препарата против эпилепсии Neurontin… Согласно федеральному закону RICO, штраф автоматически увеличивается в три раза, и в итоге компания Pfizer должна будет выплатить $141 млн.».
Дело связано с иском от Kaiser Foundation Health Plan Inc. Компания «была введена в заблуждение, поскольку указывалось, что Нейронтин эффективен для лечения мигрени, биполярного расстройства и других заболеваний. Pfizer утверждает, что врачи Kaiser до сих пор рекомендуют использовать препарат для этих целей».
Bloomberg News (3/26/10, Ван Ворис, Лоуренс) добавил, что «в ходе судебного разбирательства, представители компании Pfizer заявили, что врачи Kaiser продолжают назначать препарат даже после предоставления иска Pfizer от страховой компании в 2005 году. По словам юристов Pfizer, на сайте страховщика Neurontin все еще описывается как препарат для лечения нейропатической боли».